研发创新药物，其风险性是不容忽视的；然而，剧情的逆转现象也时有发生。此类情形，正逐渐在越来越多的研究靶点中呈现。
例如，尽管风险重重，但是ROR1阻断疗法仍在悄然升温。
在去年的四月，石药集团研发的SYS600和正大天晴生产的TQB2101两款ROR1抗体偶联药物，先后开始了人体临床试验阶段。
临床领域的发展持续深入，同时BD领域也频现新动态。石药集团对外授权了SYS600，并因此获得了1500万美元的首付款；此外，不久前，福茂制药宣布引进了Almac Discovery的ALM-401，该药物是一款专门针对EGFR/ROR1的双抗ADC疗法。
尽管这两笔交易的预付款金额并不大，这反映出市场对于ROR1早期分子的态度依然保持着谨慎与乐观，然而，随着越来越多的参与者加入，ROR1靶点的关注度正逐步上升。
在这场研发速度竞赛中，若ROR1靶点最终成功转化为药物，我国制药企业或许能够迎来意外的收获。
/ 01 / 横跨血液瘤、实体瘤的高价值靶点
ROR1成为全球药企的焦点并非偶然，因为其药物研发成功的可能性很可能高于众多靶点。关键在于，ROR1在肿瘤与正常组织中的表达呈现出显著的不同。
在健康个体体内，ROR1在胎儿组织内呈现高表达状态，特别是在胎儿的心脏部位。而与此形成鲜明对比的是，在成年人的正常组织中，ROR1的表达水平显著下降，甚至几乎不可检测。
在多种恶性肿瘤及疾病中，ROR1的表达水平显著上升。以免疫组化染色为例，在胰腺癌的样本中，ROR1的高表达可通过阳性染色在细胞质和癌细胞的细胞核中观察到；而在正常的胰腺组织样本中，ROR1的表达仅限于胰岛细胞。
ROR1在多种肿瘤组织中呈现出了显著的特异性，这一特性为区分提供了有效的依据。
ROR1不仅展现出对肿瘤的特异性，而且它还有一个显著特征，那就是在多种不同的恶性肿瘤中普遍存在表达。
人类蛋白质谱的研究揭示，慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌以及黑色素瘤等多种癌症中均存在ROR1的表达。进一步的研究表明，ROR1在多种实体瘤中的表达比例相当高，特别是在三阴性乳腺癌和肺腺癌中，其表达率可达到约50%。
这也预示着ROR1有望成为实体瘤与血液瘤的共同治疗目标，其不仅在临床应用上具有重大意义，同时在商业领域亦具有不容忽视的潜力。
正因为如此，ROR1作为具有开发潜力的目标，自2020年起受到了广泛关注。基石药业、默沙东以及勃林格殷格翰等公司，先后通过授权或并购的方式，获得了ROR1 ADC药物的相关权益。默沙东在收购VelosBio公司处于一期阶段的分子zilovertamab Vedotin时，投入的资金高达27.5亿美元；而勃林格殷格翰所购买的处于一期临床试验阶段的NBE-002，其交易金额也达到了11.8亿欧元。
可以说，ROR1曾经也有过不少高光时刻。
/ 02 / 短暂低迷后的冲刺
自然，创新药物的研发历程并非一蹴而就，充满挑战。ROR1靶点的研发过程，更是深刻揭示了药物研发过程中九死一生的残酷现实。
勃林格殷格翰遭受了严重的挫折。他们在2020年6月19日启动的唯一一项I/II期临床试验（NBE-002-01）中，仅招募到12名患者后，便草率地提前结束了试验。市场人士普遍推测，这很可能是由于试验中出现了无法接受的副作用。
这也导致，NBE-002当前已经基本退出竞争。
勃林格殷格翰并非唯一，其他多家企业亦已暂停或终止了针对ROR1靶点的产品研发，例如ONCT-808（CAR-T）和LYL-797（CAR-T）。市场普遍推测，这一现象可能与产品的毒性有关。这一现象进一步证实了，以ROR1为靶点的药物存在较高的安全风险。
当然，目前尚无法确定这种安全风险是由分子本身引起还是源自靶点；然而，这种不确定性并未阻止那些参与者继续前行。
2025年2月6日，默沙东公司正式宣布开展一项关键的三期临床试验，该试验旨在评估ROR1 ADC新型药物Zilovertamab Vedotin与R-CHP方案联合应用，对比R-CHOP方案，作为弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线治疗方案。
开启关键三期临床，并不是默沙东的冲动决定，而是有据可循。去年在ASH会议上，默沙东公司发布的waveLINE-007二期临床试验的最新数据表明，治疗效果显著，各个剂量组的客观缓解率（ORR）均达到了100%，且12个月的总缓解持续时间（DOR）高达93.5%；此外，推荐剂量1.75 mg/kg的剂量组的完全缓解率（CR）也达到了100%。
在安全性方面，默沙东评估后认为，该范围尚在可接受之列；大约有11%的患者遭遇了严重的治疗相关不良事件（TRAEs）；而58%的患者则遭遇了3-4级TRAE；在这些不良事件中，最常见的是中性粒细胞减少症、恶心、贫血以及腹泻。
启动了关键三期临床试验，这预示着，若进展顺利，ROR1靶点将步入药物研发的冲刺阶段。考虑到其中广阔的潜在应用前景，在Zilovertamab Vedotin的推动下，ROR1靶点的关注度必然持续上升。
/ 03 / 竞赛才刚刚开始
不管三期临床试验的成效怎样，Zilovertamab Vedotin并非ROR1研究的终点，它仅仅是开端。在Zilovertamab Vedotin问世之后，ROR1领域正吸引着越来越多的竞争者加入，其中“主力军”来自我国药企。
上述提及的基石药业、石药集团、正大天晴等企业，以及华东医药等传统制药公司，还有众多新兴药企，均在列。据不完全统计，我国针对ROR1靶点的分子药物，其市场份额已超过七成。
面对挑战，参与者并非盲目追随。事实上，目前已有一些个体进行了有针对性的创新，旨在解决药品的成瘾问题。
基石药业的CS5001产品搭载的是新一代ADC技术的主流毒素，即DNA抑制剂类药物。该药物还采用了独特的肿瘤可切割连接子和吡咯并苯二氮卓类药物（简称PBD）的前药设计。这种设计使得连接子和前药在抵达肿瘤部位后才会被分解，进而释放出PBD毒素。这一过程能够引发癌细胞内部的DNA交联，从而对癌细胞产生致命打击。同时，这种设计旨在降低传统PBD毒素在体内的系统性毒性。
去年，基石药业在ASH年会上所披露的信息表明，CS5001在非直接对比试验中，其疗效数据超越了Zilovertamab Vedotin，同时其安全性表现同样出色。只要后续研发进展顺利，CS5001有望成为市场上不可小觑的竞争者。
上文所提到的双抗ADC药物ALM-401，亦具有独特的优势。据悉，该药物采用创新的双特异性抗体设计，在多种实体瘤模型，包括非小细胞肺癌中，展现出了显著的肿瘤消退效果，并且通过旁观者效应显著提升了整体的治疗效果。
尽管ROR1这一靶点仍有许多未解之谜，然而在全球众多制药公司的共同努力下，成功上市指日可待。在此过程中，中国药企的作用不容小觑。
本文来自微信公众号，作者：郑晓，36氪经授权发布。
